EPISODIO 7 – La genética y las enfermedades de la retina

Hoy nos hemos venido a Madrid, concretamente, a la Fundación Jiménez Díaz, para estar con Carmen Ayuso, en este episodio, que se titula ‘La Genética y las enfermedades de la retina’.

Ya sabes que puedes encontrar los episodios de este podcast en www.canalretina.org y también en las plataformas IVOOX, Apple Podcast y Spotify. Y hoy, por primera vez, estamos grabando para publicar también en YouTube este episodio.

Una vez dicho esto y recordándote que puedes dejarnos cualquier comentario en el correo electrónico [email protected], ahora sí, comenzamos.

• Doctora Ayuso, buenos días.
• Buenos días, David.

Ahora, Elena Esteban nos va a leer un pequeño perfil de la doctora Ayuso.

Carmen Ayuso es jefe del Servicio de Genética del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y directora científica del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz de Madrid. Es investigadora principal del CIBERER y miembro del grupo de trabajo 2 de la iniciativa europea 1 Million of Genomes. Presidenta del comité asesor de FARPE – Fundaluce, cuenta con más de 450 artículos científicos, 54 capítulos de libros y 25 guías clínicas. Es investigadora principal en 86 proyectos.

La primera pregunta es muy básica. ¿Qué es el ADN y qué son los genes?

El ADN es la molécula de la vida. Es el ácido desoxirribonucleico, por sus siglas y es una molécula que contiene la información genética para la construcción, permitirme la expresión, de un ser vivo. ADN tenemos todos los seres vivos, los humanos también. Ese ADN está contenido en nuestros cromosomas y una pequeña cantidad de ADN también fuera del núcleo, en las mitocondrias.

El ADN tiene muchas zonas en las cuales no hay genes y que llamamos regiones intergénicas. Son regiones de nuestro genoma que no contienen una información relevante para fabricar proteínas, pero que tienen algún otro tipo de información genética. Luego diré qué otras funciones también puede tener.

Un uno por ciento de nuestro ADN contiene genes. Los genes son las unidades funcionales donde reside la información relevante para la síntesis de las proteínas y, por tanto, para esa última construcción de un ser vivo.

Tenemos los humanos tres mil millones de pares de bases en nuestro ADN y unos 22.000 genes- Esos miles de genes están distribuidos por todo nuestro genoma de una manera al azar, aleatoria y ocupan el uno por ciento de todo nuestro genoma. El otro 99% no son genes, sino que son las regiones intergénicas. Así que tenemos la molécula de la vida, como todos los seres vivos, que contiene dos tipos de información: una información funcional y menos importante en las regiones intergénicas y otra funcional muy importante para la fabricación de las proteínas, la síntesis de las proteínas, que son los genes.

2. ¿Qué es el genoma y qué es el exoma que tantas veces escuchamos decir a los científicos?

El genoma es el conjunto de todo el ADN que contiene un ser vivo. El genoma de los humanos es toda la cantidad de ADN que tenemos en nuestras células, esos tres mil millones y pico de pares de bases y el poquito de ADN que tenemos en nuestras mitocondrias.

Y el exoma es la parte del genoma de los genes que codifica realmente para la síntesis de las proteínas, como decía antes, un uno por ciento de todo el genoma. Deja que haga una precisión, porque antes he dicho que hay genes y regiones intergénicas en nuestro ADN. La mayoría, el 99% son regiones intergénicas y un uno por ciento son genes. Y dentro de los genes, la parte que es funcional, que son los exones, que conforman el exoma. Volvamos otra vez a lo que no son exoma, a lo que no son genes, que son las regiones intergénicas. Antes decía que tienen un papel regulatorio, contienen zonas que hacen que un gen funcione más o funcione menos; contienen zonas que permiten que los genes, a lo largo de la vida, de vayan modelando con lo que llamamos la epigenética o la metilación, específicamente; contienen también regiones que, aparentemente, no sabemos para qué sirven, pero que seguro que tienen un papel importante; y también son el registro fósil de nuestra evolución. En la parte no genética, tenemos mucho ADN que, en su momento, a lo largo de la evolución, sirvió para algo, que ya ha dejado de sernos útil, pero que seguimos conservando dentro de nuestro genoma.

3. ¿Qué son las enfermedades de origen genético? ¿Cómo se heredan? ¿Qué son el genotipo y el fenotipo?

Las enfermedades genéticas son un grupo de enfermedades que podemos tener los humanos. Cada una de ellas, individualmente, es poco frecuente. De hecho, la mayoría de las enfermedades genéticas son enfermedades raras y existen en torno a unas siete mil u ocho mil enfermedades raras. Voy a dar otra cifra que es la del número de genes que, cuando se estropean, pueden producir una enfermedad hereditaria o genética. De los 22.000 genes que tenemos, sabemos que, aproximadamente, hay unos cinco mil que cuando alguno de ellos tiene una alteración, una variante patológica, produce una enfermedad hereditaria. Eso se corresponde con lo que son las enfermedades genéticas, es decir, de los 22.000 genes no todos, cuando se estropean, producen una enfermedad hereditaria. A veces, producen la predisposición a adquirir una enfermedad no genética o una enfermedad común; a veces, todo lo contrario, produce una alteración tan grave, tan importante, que es incompatible con la vida y, por eso, no conocemos enfermedades asociadas a mutaciones en los genes. Pero sí sabemos alrededor de unos cinco mil genes podrían sufrir alguna mutación, alguna variación genética, que hace que la persona que la tiene sufra una enfermedad hereditaria. Y sabemos que eso ocurre en aproximadamente un seis o siete por ciento de la población general, que son los que tienen enfermedades raras de causa genética.

Así que las enfermedades hereditarias son muchas, son muy poco frecuentes y se producen por alteración genética y se producen en los alrededor de cinco mil genes que pueden causarlas.

Me preguntas también la relación entre el genotipo y el fenotipo y voy a poner un ejemplo que creo que es fácil de entender. El genotipo es la causa, la alteración genética que está produciendo una determinada alteración. En realidad, el genotipo no tiene porque ser patológico, es el conjunto de variaciones genéticas que tiene una persona y que configuran nuestra carga genética, para bien o para mal. Pero cuando en la consulta hablamos de genotipo, nos solemos referir al que ha producido una determinada enfermedad, a un genotipo particular. Un genotipo que todos vamos a identificar sería una trisomía del cromosoma 21, que es una alteración genética. Y un fenotipo es el cuadro clínico o el aspecto que produce en el individuo tener ese determinado genotipo. En este caso, el genotipo de la trisomía 21 produce un fenotipo que es el síndrome de Down, que es una característica externa de una persona que permite identificar que esa persona tiene una trisomía del cromosoma 21. La trisomía es el genotipo y el síndrome de Down es el fenotipo.

Por poner un ejemplo más cercano a las alteraciones visuales, un genotipo sería una mutación en alguno de los genes que produce albinismo y el fenotipo sería el aspecto que tiene una persona con albinismo que, sin necesidad de hacerle un estudio genético, uno identifica que esa persona tiene albinismo.

4. Ha hablado de que cinco mil genes podría producir patologías de causa genética, centrándonos en las distrofias hereditarias de retina (DHR), ¿qué número de genes provocan este tipo de enfermedades de la retina?

En este momento se conocen localizaciones genéticas, lo llamamos LOCI, que quiere decir lugares en latín y son los lugares que ocupan determinados genes. Sabemos que, a lo largo de nuestro genoma, hay más de trescientas localizaciones en las cuales tiene que haber genes que producen distrofias hereditarias de retina. De hecho, hemos identificado los genes que están en esos lugares en la mayoría de los casos. Nos quedan por localizar unos pocos. Y hasta ahora, cuando analizamos todos los genes que conocemos, depende de los países y de ciertas circunstancias, y hacemos todo lo que está a nuestro alcance para estudiar eso que ya conocemos, conseguimos caracterizar genéticamente entre un 50% y un 60% de los casos. Nos quedaría el resto, en los que no conseguimos identificar la causa genética, aunque sabemos que tiene que haberla.

5. ¿Qué patrones de herencia siguen este tipo de patologías?

En realidad, en el caso de las distrofias hereditarias de retina se han descrito todos los posibles patrones de herencia. La más común es la herencia autosómica recesiva, que es la más frecuente en España. En este caso, la persona afectada por la enfermedad ha heredado las dos copias del gen con una mutación genética, la que viene de su madre y la que viene de su padre. Lo que suele ocurrir es que en las generaciones previas no ha habido ningún antecedente, aparece el caso en una generación y la persona afectada puede ser el único de sus hermanos o, a veces, puede tener algún hermano afectado.

La siguiente más frecuente es la herencia dominante, en la cual una persona ha heredado una sola mutación y con una sola copia defectuosa es suficiente para que aparezca la enfermedad, que se va a transmitir de generación en generación.

Y la tercera herencia más frecuente es la ligada al cromosoma X, que es bastante menos común que las dos anteriores y afecta, especialmente, a varones, pero no exclusivamente, puede haber mujeres con un cuadro clínico un poco más leve, pero también con síntomas. Generalmente, un hombre con la enfermedad ha heredado el gen mutado de su madre.

Esto son las herencias clásicas, pero en las distrofias hereditarias de retina tenemos patrones no clásicos de herencia. Voy a poner tres ejemplos. Aproximadamente, en la mitad de los casos de las DHR no tenemos pistas sobre la herencia porque el paciente que nos consulta es el primer caso de su familia y el único. Y, en esos caso, sabemos que el 85% de las veces es una herencia recesiva, pero hay un 7% de los casos que hay una mutación dominante que ha ocurrido en el paciente, que es el primero, pero a partir de entonces, podría haber otros casos. Y otro 7% de los casos que es una herencia ligada al cromosoma X.

Tenemos que tener presente que no siempre los casos esporádicos son recesivos. Otra cosa que puede ocurrir es que una persona que tenga una forma de DHR sindrómica, es decir, que tenga no sólo el problema de la vista, sino otro problema añadido, la culpa la suele tener un solo gen. Pero hay un 4% de casos que pueden tener dos genes distintos enfermos mutados y uno es responsable de parte del cuadro clínico y el otro de parte del otro cuadro clínico.

Otras dos formas de herencia más sofisticadas son cuando es una herencia mitocondrial. La mitocondria contiene 37 genes y la mutación no es tan frecuente como las mutaciones de los genes que están en los cromosomas, pero pueden ocurrir y producir un cuadro clínico que afecta no sólo a la retina, sino a otras partes del sistema nervioso central o de nuestro organismo. En ese caso, la herencia es más compleja, porque las mujeres transmiten la mutación a toda su descendencia y los hombres no la transmiten.

Existen otras formas de herencia más raras, en las que intervienen dos genes o en las que se duplican las dos copias de un gen del padre o de la madre. Son formas muy infrecuentes, pero que a veces nos encontramos en la práctica clínica.

6. Defectos genéticos, mutaciones en los genes, posibles soluciones, terapia génica y algún tratamiento ya aprobado. ¿Qué nos puede decir de todo esto?

La investigación que se lleva a cabo en el ámbito de las enfermedades raras de origen genético y, particularmente, de las oculares es muy productiva y muy interesante. Hay un aspecto fundamental, que es el dominio de la tecnología para la corrección de los genes. En estos momentos se está viendo que la sustitución génica, mediante la introducción de vectores en el espacio subrretiniano del gen defectuoso, cuando lo importante es sustituir la proteína que falta puede resultar exitoso, si el paciente todavía conserva parte de sus fotorreceptores y si por sus características podría beneficiarse de este tratamiento. Tenemos el ejemplo con el gen RPE65, con una terapia que está aprobada recientemente. Se está investigando en esta misma línea utilizando virus asociados, adenovirus como vectores y el mismo tipo de estrategia de abordaje oftalmológico para otros genes. En paralelo, se están tratando de abordar otro tipo de terapias génicas, con el salto de los exones para algunos tipos de enfermedades producidas por mutaciones muy concretas. Y también, a nivel de experimentación en los laboratorios, se está empezando a trabajar con la edición genética, con la técnica de CRISPR y otras parecidas y perfeccionadas que pueden anticipar que sea un procedimiento bastante eficaz y seguro para el tratamiento de estas enfermedades. Así que estamos de enhorabuena. Hay que tener un poquito de paciencia todavía, pero parece que todo esto está por llegar. Además, la edición genética puede tener la ventaja de que sea más barata que otras terapias génicas que suponen un auténtico desafío por el tema de los costes para el sistema nacional de salud y para el desarrollo de ensayos.

7. ¿El futuro? ¿Estamos más cerca de una posible curación?

Está muchísimo más cerca. No tanto como todos querríamos, hay que seguir teniendo paciencia, seguir investigando, seguir colaborando y trabajando para que esta investigación sea efectiva y esté bien orientada, pero indudablemente, estamos muchísimo más cerca.

8. Háblenos del consejo genético y de la importancia del diagnóstico genético para el afectado y también para su familia y su entorno. La intención de esta charla es transmitir la importancia de ese diagnóstico para la prevención, para la familia, para no transmitir la enfermedad.

El diagnóstico genético puede favorecer al paciente y a su familia en tres aspectos: el propio diagnóstico, la prevención y los posibles tratamientos.

A veces, identificar cuál es la causa nos puede servir para pautar un seguimiento clínico más adecuado para la persona. Imaginemos un paciente en el que identificamos una mutación que sabemos que puede estar asociada a un cuadro sindrómico. Podemos anticiparnos a otras mutaciones que podría haber y hacer un seguimiento clínico adecuado, poniendo, en el caso de que exista, una prevención de otras complicaciones que pueden ser de gran utilidad.

O al contrario, cuando identificamos un niño con una alteración asociada a otros síntomas, si tenemos el diagnóstico genético más preciso, puede servir para pautar el seguimiento o para tranquilizar a los padres diciéndoles que no tienen porque aparecer otros síntomas. El diagnóstico sirve también para darle un pronóstico evolutivo al paciente. En algunos casos, no en todos, sabemos que algunas mutaciones están asociadas a un mejor o peor pronóstico, a una afectación del campo visual más periférica o más central. Y dependiendo de qué tipo de alteraciones asociadas vayamos viendo, el paciente puede adaptarse a su vida profesional y a su vida personal.

La prevención a nivel familiar también es muy importante. Cada vez nos preguntan más por los hijos, por los nietos y sus hermanos, porque desean saber si existe alguna posibilidad de que el problema que tienen puede afectar a otros familiares y de qué manera se puede evitar. Ya trabajamos en personas con algunas mutaciones para hacer cribado de portadores en sus parejas o diagnósticos preimplantacionales en parejas de alto riesgo.

Por último, estaría estar preparados para la posibilidad de un tratamiento o para poder entrar en un estudio o ensayo clínico. Estamos facilitando que algunas personas puedan decidir si desean entrar o no en ensayos clínicos.

9. Recomendamos, por tanto, a aquel afectado que no escuche, incluso aunque haya perdido la visión totalmente y que no conozca su defecto genético a que se haga el estudio incluso si es padre o madre para ayudar a tratar de no transmitir la enfermedad. ¿Verdad?

Yo creo que lo más importante es que el colectivo de afectados y sus familias conozcan que existe posibilidad y que sepan en detalle qué ventajas y qué inconvenientes les brinda conocer su alteración genética y que puedan tomar sus decisiones con absoluta libertad.

Tienen que saber también que el sistema nacional de salud les ofrece el acceso a estos diagnósticos genéticos. A veces es fácil, porque algunas comunidades lo tienen muy bien organizado y, otras, es más complicado. Pero si tienen interés en conocerlo, deben hacer lo posible por ponerse en manos de los oftalmólogos y genetistas de su Comunidad y de su provincia para saber cómo pueden acceder a este diagnóstico.

Muchísimas gracias, doctora Ayuso, por recibir a CANAL RETINA en su casa, la Fundación Jiménez Díaz. Espero que los oyentes hayan aprendido mucho, como nosotros.

Muchísimas gracias a vosotros por la labor de difusión que hacéis entre vuestro colectivo. Gracias, David.

Hasta aquí este séptimo episodio de CANAL RETINA. Te recordamos que si te ha gustado, los puedes compartir en tus redes sociales y darle a Me gusta para así contribuir a su difusión. El próximo episodio llevará por título ‘El papel de óptico-optometrista en las enfermedades de la retina’. Nada más, esperamos que te haya gustado este podcast, esperamos que seas muy feliz y te emplazamos a escuchar el próximo episodio que llegará en enero del año 2020. Hasta entonces, recuerda que RETIMUR mira por ti.

Podcast producido con la colaboración de