Episodio 42 – Diagnóstico y terapias Esperanza para las enfermedades raras

Hay buenos científicos españoles entre nosotros que merece la pena conocer además de los youtuber, los futbolistas y los cantantes

Llluis Montoliú

DAVID SÁNCHEZ: Hola y bienvenidos a un nuevo episodio de Canal Retina. Llegamos a la edición número 42. Vamos a volver a hablar de ciencias, de investigación, de enfermedades raras y de la retina. Lo vamos a hacer con un investigador y divulgador de excepción en nuestro país, España. Puedes seguirnos en nuestra web www.canalretina.org, en el canal de Youtube de Canal Retina y en las plataformas de podcast Spotify, Apple Podcast, Google Podcast e Ivoox. Podéis enviarnos dudas, comentarios y sugerencias a [email protected].

Hoy nos acompaña Lluis Montoliú, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y vicedirector del Centro Nacional de Biotecnología. Son muchas siglas de muchos centros de los que nos va a hablar. Además, es un excepcional divulgador en el ámbito de la terapia génica y de muchísimos otros temas. Es un placer contra contigo. Hola, Lluis.

LLUIS MONTOLIÚ: Hola, David. Encantado de estar con vosotros en este podcast de Canal Retina y un gran placer charlar un rato contigo. Espero que le interese a todos vuestros oyentes.

DAVID: Muchos de nosotros escuchamos muchas veces hablar del CSIC o del Centro Nacional de Biotecnología. ¿Qué son estos centros y estas entidades?

LLUIS: El Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) es la mayor institución de investigación pública que tenemos en España. En esencia es un OPI (Organismo Público de Investigación) que aglutina a más de 150 centros entre propios y mixtos. Uno de estos centros es el Centro Nacional de Biotecnología, donde llevo más de 26 años trabajando y, ahora, tengo la responsabilidad de formar parte de la dirección como vicedirector. En el CSIC no solo nos ocupamos de temas relacionados con la Biomedicina, sino que es una entidad muy multidisciplinar, en el cual se dan cita prácticamente todas las ramas del saber, incluyendo las ciencias sociales, las humanidades, arqueología, egiptología, geología… Hay que recordar, por ejemplo, que cuando tuvimos la tragedia del volcán de La Palma, los investigadores que nos estuvieron informando puntualmente eran vulcanólogos expertos del CSIC. De cada uno de los temas que nos afectan directa o indirectamente en la sociedad hay algún centro, algún investigador o áreas que se dedican a ello.

DAVID: Te has anticipado, como buen divulgador, a una de las preguntas. Quería saber si el CSIC también se dedica a la investigación social, tan importante en el ámbito de las enfermedades raras.

LLUIS: Absolutamente, fíjate si la contempla, que nuestra nueva presidenta, Eloísa del Pino, viene del Centro de Investigación en Ciencias Sociales y Humanidades. Ella es una experta en esta materia y, en efecto, poder investigar las opiniones de la sociedad, poder predecir hacia donde van a evolucionar diferentes grupos sociales o poder analizar lo que ha pasado hace unos cuantos años… Todo eso es igual de interesante que lo que hacemos nosotros que es dedicarnos a investigar enfermedades raras.

DAVID: ¿Todos estos centros que nos comentas, dónde se ubican? ¿Están en Madrid o por toda la geografía nacional?

LLUIS: La mayoría de los centros del CSIC están ubicados en la Comunidad de Madrid, pero hay centros propios y mixtos en todas las Comunidades Autónomas. En todas ellas hay algún centro o alguna unidad asociada al CSIC, que es otra manera de formar parte de la institución, aunque sea indirectamente. Creo que estamos bastante bien distribuidos por todas las Comunidades y las temáticas varían. Por ejemplo, hay un centro que se dedica a la investigación de leche y derivados lácteros que está en Asturias, un buen sitio donde existe una importante producción láctea. También hay otro centro que se dedica a estudiar agrícola y ganadera, que se llama La Estación del Fairín que está en Granada. O los institutos que se dedican a investigaciones pesqueras están en la costa, hay uno muy importante en Vigo, otro en San Fernando, otro en Castellón y también en Barcelona. Y a nivel de oceanografía hay dos institutos importantes, uno en Blanes y otro en la isla de Mallorca. Podría seguir, hay un montón.

DAVID: Distribuidos por toda la geografía española, pero con un núcleo de centros importante en Madrid.

LLUIS: Fue el origen. El CSIC es heredero de la Junta de Amplicación de Estudios que creó Santiago Ramón y Cajal. De alguna manera, él fue el primer director de la entidad que en los años 40 o 50 pasó a llamarse CSIC. Venimos de aquellos pioneros.

DAVID: ¿Quién puede trabajar en el CSIC?

LLUIS: El CSIC lo formamos actualmente unas 14.000 personas. Son muchas personas. Para que te hagas una idea, nuestro Centro Nacional de Biotecnología lo integramos unas 700 personas. Entre cinco mil o seis mil son investigadores y el resto es personal técnico de apoyo o personal administrativo que ayuda de forma importantísima en la gestión de todos los proyectos. Cada vez más se nos exige especialización y gerencia y departamentos de gestión de proyectos y, cuando se establecen convenios con entidades de la sociedad civil o con alguna fundación que desea destinar algunos de sus fondos para la investigación, esto hay que tratarlo de acuerdo a la legalidad vigente y hacerlo lo mejor posible. Y es alfo que evidentemente no lo pueden hacer los investigadores. Tenemos unos equipos de gestión de apoyo a los proyectos que son esenciales. También disponemos de comités, grupos o cuerpos que nos ayudan. En mi caso, he sido el presidente del comité de ética del CSIC, un órgano consultivo de la presidencia de la institución que es transversal a todas las áreas. Nos ocupamos no solo de los aspectos éticos de la investigación, sino también de la integridad científica. Por supuesto, los investigadores tenemos un código deontológico, un código de buenas prácticas que debemos conocer y debemos cumplir. No todo está permitido en ciencia, hay un marco que delimita lo que podemos y no podemos hacer.

DAVID: Este comité regulara también el trato a los animales.

LLUIS: No solo el trato a los animales. Quienes nos escuchan tienen que saber que la experimentación animal sigue siendo necesaria, pero debe estar exquisitamente bien justificada, porque tenemos unas las legislaciones más estrictas en la Unión Europea que nos exige documentar, argumentar y justificar muy bien antes de que se aprueben las investigaciones en las que se utilicen animales. De la supervisión de todo este proceso, se ocupa naturalmente el comité de ética y no puede iniciarse ningún experimento hasta que no se han obtenido los permisos correspondientes. Como esto no se conoce, se asume que a uno se le pude ocurrir una idea, puede llegar a su centro de investigación y empezar a trabajar con animales. En realidad, pasan no menos de tres o cuatro meses desde que uno plantea una idea hasta que finalmente y en el mejor de los casos es aprobada y, además, tiene que ser favorablemente informada por hasta tres comités distintos que sucesivamebte van revisando esta propuesta. La sociedad nos pide muchas garantías para poder usar estos animales y nosotros no tenemos otra que cumplir a rajatabla lo que nos indica la ley.

DAVID: Vamos a ir aterrizando en nuestro ámbito de las enfermedades raras y de la retina. También eres investigador del Centro de Investigación Biomédica de Enfermedades raras en Red (CIBERER). ¿Qué es?

LLUIS: Es una de las mejores iniciativas que se han hecho en este país y hay que decirlo. Cuando las cosas se hacen bien, hay que decirlo. Estamos acostumbrados a que los centros de investigación necesiten mucho dinero y muchos ladrillos para construirse en un sitio determinado y parece que, si no se construyen, aquello no camina. Cuando en realidad, sabéis bien que en el tema de las enfermedades raras, para las que hasta hace unos años apenas había nada específico en nuestro país,  son tantas y tantos miles de enfermedades, entre seis mil y siete mil, que es difícil tener investigadores que trabajen en todas ellas bajo un mismo techo. En cambio, aprovechando la diversidad de investigadores que hay en nuestro país, no solo en el CSIC, sino también en otras instituciones y en otras universidades, surgió esta idea, que nació desde el Instituto de Salud Carlos III sobte el año 2005 y se creó este instituto que, desde el primer momento, funcionamos en red. Yo pertenezco al CIBERER, pero sigo estando físicamente dentro del Centro Nacional de Biotecnología. Somos ochenta laboratorios que estamos distribuidos por todo el país que tenemos unos objetivos comunes. Luego, cada uno de nosotros trabajaremos en la enfermedad congénita, en la contención genética minoritaria que corresponda, sea de la retina, del oído, del metabolismo del hígado o lo que sea. Estos 80 investigadores podemos acceder a una financiación basal, que nos da directamente el CIBERER, a través del Carlos III y podemos acceder a contratos de personal que vienen a nutrir nuestros grupos de investigación para que podamos acometer estos objetivos. Cada uno de nosotros hacemos cosas muy dispares aparentemente, pero si formamos parte del CIBERER tenemos que estar de acuerdo con dos objetivos. El primero es investigar formas de diagnosticar cualquier enfermedad rara que se presente, en particular, las que estudiamos, porque antes de poder tratar una enfermedad hay que saber a qué nos enfrentamos, cuál es la base molecular, cuál es el gen que ha dejado de funcionar, que es la causa original de esa enfermedad rara. Y el segundo es el desarrollo de terapias, de procedimientos terapéuticos que nos permitan bien aliviar o curar esa enfermedad. Diagnóstico y terapias son los dos pilares no solamente del CiIBERER en España, sino de la iniciativa de enfermedades raras en Europa o del Consorcio Internacional de Investigación de Enfermedades Raras. Nosotros nos alineamos con lo que hacen los demás, no hemos inventado la rueda y nos sumamos a estas iniciativas. Y, claro, el desarrollo de terapias es algo relativamente amplio e implica desde las fases de laboratorio, en el cual quizás con cultivos celulares se puede hacer una observación, que cree que tiene potencial terapéuticos; luego irían las fases preclínicas, antes del hospital, en las cuales se evalúan las propuestas terapéuticas en diferentes modelos animales y, si todo esto va bien, se establecen los contactos adecuados y se inician los ensayos clínicos con voluntarios y se pasa por la fase uno, las dos y la tres, en las que se van evaluando la seguridad, siempre la seguridad va antes que cualquier otro parámetro, y una vez que sabemos que aquello que proponemos no produce más daño del que queremos controlar y eliminar, nos preocupamos de que resulte útil para algo. Primero, la seguridad, después, la eficacia. Se evalúan diferentes formas de administración, diferentes dosis y, si todo sale bien, aquello se convierte en un tratamiento que, eventualmente, la Agencia Española del Medicamento lo aprobará, tras haber opinado también la Agencia Europea del Medicamento y el resultado es un tratamiento que se puede administrar en los centros sanitarios.

DAVID: Es lo que queremos muchas personas con una enfermedad rara en nuestro país y en el mundo.

LLUIS: Lo que hay que recordar es que este es un camino muy largo, pero en el que avanzamos constantemente. A veces, nos quedamos atascados en alguna etapa, porque algo no sale bien, pero cuando nos encallamos es por alguna razón, algo hemos hecho mal o algo no hemos tenido en cuenta. Y es importante que estos pequeños problemas surjan donde tienen que surgir, para que cuando finalmente se obtenga un procedimiento aprobado sea lo más seguro y lo más eficaz para los pacientes.

DAVID: Supongo que así aprendemos. La investigación científica es ensayo-error.

LLUIS: Yo suelo decir que nosotros vivimos permanentemente en el fracaso. La mayor parte de los experimentos que hacemos no funcionan y los medios de comunicación no se enteran. Quizá una excepción ha sido durante la pandemia. Estábamos tan observados que ha sido prácticamente hemos radiado minuto y resultado de la investigación. Nos llamaban una semana y les decíamos lo que habíamos hecho. A la siguiente, nos preguntaban cómo iba lo de la semana anterior y tenías que decirles que no funcionó y habías vuelto dos pasaos atrás, porque nos habíamos olvidado algo… De los errores se aprende, porque los errores cierran caminos que o eran exitosos, que no iban a llevar a nada. Así, vamos delimitando y van quedando los pocos caminos que debemos transitar y son los que nos llevan al éxito.

DAVID: Hace pocos episodios, hablábamos en este podcast con Pere Estupinyà y le preguntábamos acerca de la investigación en enfermedades raras en España y en el mundo. ¿Cómo la ves tú?

LLUIS: Estamos en una fase de oportunidades, en una fase explosiva en la que vamos a ver un goteo de soluciones terapéuticas que irán apareciendo. Además, a veces, de forma imprevisible. Una enfermedad rara que hasta ahora era difílmente tratable, que se llama transtiretina amiloidosis, que progresa con el acúmulo de un gen que se llama TTR no se sabía cómo detenerla hasta ahora. Gracias a las herramientas de edición genética CRISPR se ha desarrollado un protocolo que lo inactiva. Para llegar a las células donde tiene que ser inactivado, que son las células hepáticas que están en el hígado, no se utilizan virus, que es una vía habitual para transitar estos proyectos  terapéuticos, sino que se utiliza una bolita de grasa, que son lo que llamamos técnicamente las nanopartículas lipídicas, que nos tendrían que recordar algo, porque resulta que las nanopartículas lipídicas han sido el embalaje de las vacunas contra la COVID que nos han administrado en todo el mundo. Los proyectos de vacunas de Biotech, Pfizery Moderna son precisamente una molécula de ARN mensajero que codifica la proteína S del coronavirus, envuelta en esta gotita lipídica. Resulta que gracias a la pandemia, algo bueno tenía que tener esta maldita pandemia, porque gracias a ella, se ha desarrollado esta nanotecnología de vesículas lipídicas que sirven también para envolver las herramientas de edición genética para poder tratar esta y otras enfermedades raras. Muchísimas oportunidades. Hay en estos momentos 70 protocolos de terapia génica que utilican diferentes versiones de estas CRISPR, hay casi cinco mil protocolos de terapia génica que están en diferentes fases de ensayos clínicos para multitud de alteraciones y de enfermedades, también de la retina. Hay diferentes ensayos contra retinosis pigmentaria, contra Amaurosis congénita de Leber… y van progresando y se van reclutando pacientes voluntarios en estas fases´. Ya se ha producido algún pequeño éxito que hay que resaltar. Luxturna surgió de este proceso. Es el primer medicamento que deriva de todo este proceso que hemos explicado y sirve para retaurar la función de un gen, que se llama RPE65, que cuando está alterado puede causar desde alguna forma de retinosis a alguna forma de Amaurosis congénita de Leber. Esta alteraciones de retina, en este caso, pueden tratarse de una forma única, administrándola de forma intravítrea, intraocular, subrretinianamente esta. Lo que tenemos que luchar los investigadores es para que esta terapia no sea una excepción, sino que sea la norma. Muchos de estos medicamentos acaban teniendo un precio de utilización que puede ser muy alto y esto puede limitar que los sistemas nacionales de salud lo acepten y lo administren a todo el mundo que lo necesita. Suelo recordar que tenemos los cuatro principios de la bioética que son no hacer el mal, hacer el bien, contar con la autonomía del paciente y el cuarto y último es el principio de justicia, del que a veces nos olvidamos. Que todo aquello que hagamos desarrollando terapias que puedan servir por ejemplo para el tratamiento de una enfermedad rara pueda llegar a ser administrado a quien lo necesite, no solo a quien pueda pagar el precio que cuesta ese tratamiento. Estamos intentando combinar el legítimo derecho de las empresas farmacéuticas a resarcirse de la inversión realizada con un pago raciona, equilibrado, proporcional a los precios por parte del sistema nacional de salud. Nos encaminamos a modelos híbridos, modelos de compartir el riesgo. Muchos de estos medicamentos que han sido experimentados hasta hace poco no funcionan en el cien por cien de los casos. Y una manera de accedee a estos tratamientos que se está activando en algún caso es hacer un primer pago para poder acceder a ese tratamiento y hacer los pagos posteriores en función del éxito del tratamiento. Es una solución intermedia que puede beneficiar a más gente. Parq que la gente sepa de qué estamos hablando, Luxturna cuesta unos 400.000 dólares por ojo, como tenemos dos ojos, son 800.000 dólares, en euros es un poco menos. Son cantidades muy importantes.

DAVID: Comentabas que el CSIC tiene su origen en la JAE, cuyo fundador fue Santiago Ramón y Cajal, que dibujo de forma magistral y en aquellos tiempos la retina. Recientemente, en el último Congreso Retina Murcia estuvo Nicolás Cuenca, que ha traducido su obra al respecto al castellano.

LLUIS: Lo ha traducido junto con Pedro de la Villa. Es un libro que se escribió originalmente en francés, se traduo al inglés y ellos lo han traducido al español. Es un compendio de lo mucho que sabía Ramón y Cajal. Lo sorprendente es que ha pasado más de un siglo y es increíble la gran cantidad de detalles que logró ver, anticipar o intuir. No sabemos muy bien cómo lo hizo, era una mente privilegiada. Describió los tipos celulares de la retina con una precisión que muchos años han tenido que pasar después para poder obtenet imágenes parecidas. De hecho, hay bastantes trabajos actuales que comparan las imágenes obtenidas por microscopios de la retina con los aparatos más sofisticados con figuras de las láminas dibujadas a mano por el propio Ramón y Cajal, de lo que veía con su microscopio muy rudimentario y es sorprendente lo mucho que se parecen y lo que encajan. Es una persona que se anticipio a su tiempo, nuestro sabio de referencia. Nos encantaría tener muchos más como él. Fue nuestro primer Premio Nobel.

DAVID: Comenzabas hablando del origen del CSIC y de Santiago Ramón y Cajal y hace poco estabas hablando de la edición CRISPR y, aunque recientemente los Nobel premiaban esta iniciativa con dos personas que no son de nuestro país, la realidad es que su genésis sí la encontramos aquí también.

LLUIS. La edición genética tiene acento español. Quien descubrió estos sistemas que en origen son los que usan las bacterias para defenderse de los virus que las infectan es Francisco Juan Martínez Mojica. Es un microbiólogo ilicitano que trabaja en la Universidad de Alicante y que hace nada menos que treinta años fue el primero en descubrir estos sistemas en unos microorganismos que viven en las salinas de Santa Pola. Los descubrió, los descriobió, siguió trabajando en ellos y unos diez años más tarde descubrió la razón de ser de estos sistemas, que eran un sistema de defensa y le costó varios años publicarlos. Esos artículos esenciales de investigación básica fueron leídos por dos investigadoras, la microbióloga francesa Emanuelle Chaprpantier y la bioquímica norteamericana Jennifer Doudna, y leyendo los trabajos de Mojica se les ocurrió que podían convertirse estos sistemas de defensa en unas herramientas de edición genética. Publicaron su trabajo en junio de 2012 y ocho años más tarde, en octubre de 2020, recibieron merecidísimamente el premio Nobel de Química. Nos hubiera encantado que Francis Mojica hubiera sido el tercero. La Academia Sueca de Ciencias decidió solamente destacar la idea de estas dos investigadoras y dejó en el tintero cuál había sido el origen. Creo que hay que recordar las palabras del propio Francis, que es colega y amigo, que dijo: “Yo no puedo estar más orgulloso y contento de que algo que ha pasado por mis manos y que ha surgido de aquí, de Alicante, haya sido destacado de esta manera en Estocolmo con un Premio Nobel”. Es una persona humilde, honesta, muy cercana y se sentía satisfecho. Es un ejemplo del que tenemos que hablarle a todo el mundo. Voy con frecuencia a colegios e institutos de la Comunidad de Murcia a hablarles de ciencia y a hablarles de los buenos científicos españoles y españolas que están aquí entre nosotros y que merece la pena conocer, además de los youtuber, los futbolistas y los cantantes.

DAVID: Para cerrar u hablando de edición genética y de los CRISPR, las personas que vivimos con una degeneración retiniana de origen genético, ¿tenemos que poner nuestras esperanzas mayoritariamente en este tipo de terapias?

LLUIS: Os diría que sí por una razón muy importante, porque son unas herramientas que nos permiten restaurar la función del gen de una forma mucho más específica de lo que hacíamos hasta ahora. Por ejemplo, Luzturna no corrige la mutación que tu tienes en el gen RPE65. Lo que hace es añadir unas copias adicionales, fuera del genoma, gracias a un virus que lo mantiene flotando dentro del núcleo y que aporta esa función de la que carecían esas células de la retina. Esa es una posibilidad, pero la posibilidad óptima es no añadir algo más sino corregir lo que tenemos. Esa es la oportunidad que nos ofrecen las diferentes versiones de las herramientas CRISPR. Recuerda que te he dicho que estas investigadoras lo publicaron en 2012 y el primer experimento usando estas herramientas se publicó justo ahora hace diez años, en enero de 2013. Y en estos diez años ha habido una evolución estupendísima, un montón de diferentes variantes y las últimas, con las que quiero acabar, porque quiero contaros lo último de lo último, son los editores de bases. Son una invención formidable de un investigador que se llama David Liu que trabaja en Boston. Para entendernos, los editores de base es como si tuviéramos un typex, que te sirve para borrar una letra y escribir encima, pues eso es lo que hace. Sabemos que en el genoma cuatro letras: A, T, G y C. La A siempre va con la T y la G siempre se empareja con la C. A veces, una condición genética, una enfermedad rara está producida por una sola letra que está mal puesta, una A que tendría que ser una G o una C que tendría que ser una T. Hay editores de base que están utilizando la tecnología CRISPR que van directamente a esa A, la borran y la convierten en una G o van a una C, la borran y la convierten en una T. Esto es un nivel de actuación con una precisión que desconocíamos hasta el momento y hay que saber que en la inmensa mayoría de las enfermedades congénitas, también las que afectan a la retina, están producidas generalmente por pequeñas mutaciones de una sola letra que está fuera de sitio, o está cambiada, o está insertada de más o ha desaparecido. Y estas pequeñas modificaciones son las que pueden resolverse mediante los editores de base, que ya están en la clínica. De hecho, tenemos algún ejemplo de antes de Navidad de personas que han sido tratadas con éxito con estas variantes que son las ultimísimas de las variantes CRISPR.

DAVID: ¡Qué bonita manera de concluir! Esperanzadora. Ha sido todo un placer y un lujo todo el conocimiento que nos has aportado. Gracias.

LLUIS: Gracias a vosotros. Lo importante es que esto llegue a cuanta más gente mejor, que lo entiendan y lo puedan comprender. Y si alguien se queda con alguna duda o con una pregunta, encontrarme es muy fácil. Ponen mi nombre en cualquier red social y vais a dar conmingo, con mi correo elctrónico, con mi teléfono y podéis contactar y preguntar lo que queráis.

DAVID: Muchas gracias, Lluis. Te emplazo pronto a nuestro podcast. Llegamos al final de este episodio. Recuerda darle a Me Gusta y ya sabes que Retina Murcia mira por ti.