Episodio 70 – Retina: presente y futuro

Canal Retina – Episodio 70

Para esta ocasión tan especial, nos encontramos en un marco inmejorable: el Aula Magna de la Fundación Jiménez Díaz, conmemorando el 90 aniversario de lo que fue el germen del Instituto de Investigación de la Fundación Jiménez Díaz y el 70 aniversario del edificio del Hospital de la Concepción. Nos acompaña la doctora Carmen Ayuso, directora del Instituto de Investigación de la Fundación Jiménez Díaz y Premio Nacional de Medicina 2024. En esta entrevista, la doctora Ayuso, quien ya estuvo en el episodio número 7 hace seis años, nos ofrece una actualización sobre el estado de la investigación y el diagnóstico de las distrofias de retina [Title], abordando la situación del acceso al diagnóstico genético en España y Latinoamérica, las posibilidades que ofrece el programa IMPaC para casos complejos, y los avances y el tiempo estimado para la llegada de futuros tratamientos y ensayos clínicos.

Transcripción

—Hola y bienvenidos a un nuevo episodio de Canal Retina. Hoy estamos para empezar en un lugar muy especial. Nos encontramos en el Aula Magna de la Fundación Jiménez Díaz, grabando este episodio y además conmemorando el 90 aniversario de lo que fue el germen del Instituto de Investigación de la Fundación Jiménez Díaz, que se creó hace ya 90 años.

Además, también nos encontramos en el edificio de lo que fue el Hospital de la Concepción, lo que hoy es la Fundación Jiménez Díaz, un edificio que cumple 70 años también. Por lo tanto, nos encontramos en un marco inmejorable.

Creo que dicho esto, no va a ser necesario que yo presente a nuestra invitada de hoy, porque seguramente todos los que estáis escuchando y viendo el podcast lo sabéis. No obstante, sí, vamos a hablar con la doctora Carmen Ayuso.

Antes de empezar con la entrevista —una entrevista que nos hace mucha ilusión—, a Carmen ya la tuvimos hace seis años en el episodio número 7 de este podcast. Y para todos aquellos que nos sigáis, si queréis, podéis volver a escucharlo para luego ver un poco la actualización y todo lo que en seis años ha cambiado. De todo ello hablaremos hoy con la doctora Carmen Ayuso.

¿Dónde nos podéis encontrar? En nuestro blog, en nuestra página web www.canalretina.org. También en todas las plataformas de podcast: Apple Podcasts, Spotify, iVoox… y en los altavoces inteligentes. Le podéis decir a Alexa que reproduzca el último episodio de Canal Retina.

Además, estamos en la versión digital del diario La Opinión de Murcia. Y, como siempre, nos podéis hacer llegar vuestros comentarios en cualquiera de estas plataformas, y también a través del correo [email protected].

Y ahora sí, hecha toda esta presentación, vamos a lo importante del día de hoy, que es hablar con Carmen Ayuso. Así que comenzamos.

—Nos encontramos en el Aula Magna de la Fundación Jiménez Díaz con la doctora Carmen Ayuso, que es directora del Instituto de Investigación de la Fundación Jiménez Díaz y que además es Premio Nacional de Medicina 2024, otorgado por Sus Majestades los Reyes en julio de este año 2025, si no me equivoco. Buenos días, Carmen.

—Buenos días, David. Muchas gracias por haber venido hasta aquí y por permitirme dirigirme a vuestro colectivo, al que tengo tanta consideración.

—Desde luego, creemos que el placer y el lujo es nuestro, y más abriéndonos las puertas de la Fundación y encontrándonos donde nos encontramos. Vamos a iniciar esta charla, este podcast, tratando de que todos aquellos que nos escuchan y nos ven —tanto aquí en España como en Latinoamérica— sean conscientes de en qué punto estamos: en el diagnóstico, en la investigación, en los futuros tratamientos que ojalá vengan… En todo esto.

Y para empezar, hagámoslo por el principio: el acceso al diagnóstico. Aquí en España

—que es donde tú seguramente tienes más datos y mejor conocimiento—, ¿cómo está la situación en cuanto a las técnicas y posibilidades que ofrece el diagnóstico genético?

Porque tú muchas veces nos has contado que al inicio localizar una mutación genética era algo muy complejo, y ahora se llega a porcentajes muy elevados de diagnóstico. ¿Cómo está el diagnóstico, Carmen?

—Creo que en el diagnóstico de este grupo de enfermedades en particular se ha avanzado mucho dentro del ámbito de las enfermedades raras. En España disponemos de unos niveles de tasa diagnóstica muy altos en la práctica clínica: en torno a dos terceras partes de los pacientes son diagnosticados con las herramientas habituales de la práctica clínica.

Y además no solamente disponemos de este conocimiento y de estas herramientas técnicas, sino también de los circuitos asistenciales en nuestro país para poder acceder a ellos.

Creo que ha sido muy importante la puesta a punto de la cartera de servicios del Sistema Nacional de Salud para enfermedades genéticas. Ha sido crucial, porque recoge en el Boletín Oficial del Estado el derecho que tienen todos los ciudadanos a ser estudiados y a recibir un diagnóstico genético en la medida en que este sea factible técnicamente.

Por tanto, los ciudadanos, al menos en nuestro país, tienen derecho a acceder al sistema sanitario y a entrar en el circuito de diagnóstico de su patología, entendiendo que se va a obtener en aproximadamente dos terceras partes de los casos. En un tercio, por diversas razones que luego comentaremos, no es factible encontrar el defecto genético en el circuito de diagnóstico.

—Esto que hablas es en el caso de España, pero hay mucha gente que nos sigue desde Latinoamérica, donde el diagnóstico genético es muy complicado. En muchos países no es posible o no está cubierto por los sistemas nacionales de salud. Quizá habría que hacer un llamamiento para que esos sistemas de salud en esos países también cubrieran, bajo el amparo de su sistema nacional de salud, este diagnóstico genético que es fundamental en nuestras enfermedades, ¿verdad?

—Sin duda. Yo creo que las personas que vivimos en lugares del mundo donde tenemos sistemas de salud pública somos unos auténticos privilegiados. Pero eso precisamente nos tiene que hacer pensar en cómo ayudar a otras personas que, por razones completamente aleatorias —por azar—, han nacido en un lugar en el cual el sistema sanitario no cubre esto.

Tenemos que ser solidarios y tratar de llevar la equidad a esos terrenos. No debemos olvidar que las herramientas diagnósticas existen y el conocimiento existe. Hoy en día

acercar esas herramientas y ese conocimiento a los lugares donde están las personas no es imposible; desde el punto de vista tecnológico, es factible.

Lo que ocurre es que estos recursos son costosos, y conseguir que lleguen a todos y que se puedan costear con los impuestos de los ciudadanos es complejo. Creo que es más bien un problema de equidad y de justicia social que tecnológico, científico o médico. Y en eso toda la sociedad se tiene que movilizar y tiene que ayudar, para que corresponsablemente esta tecnología y este conocimiento lleguen a todos.

—Esperemos que sí.

Hablabas antes de que dos tercios de las personas que se realizan el estudio genético logran encontrar esa mutación o defecto genético que causa la distrofia de retina o la patología. Ese tercio que queda sin diagnosticar, entiendo que una vez agotados todos los cauces —es decir, realizado el exoma completo—, ¿qué posibilidades hay aquí en España? Me refiero al proyecto o programa IMPaC, que junto con el doctor Ángel Carracedo coordinas. ¿Cuál es la vía para que esas personas puedan dirigirse? ¿Cómo hacerlo? ¿Qué opciones hay para esos diagnósticos genéticos muy, muy complejos que no se han logrado resolver?

—Sí, te agradezco que nos refiramos a IMPaC, porque justamente hace dos días tuvimos una jornada de difusión dirigida a los clínicos y también a las asociaciones de pacientes, para explicar cuál es el camino del programa.

IMPaC es una estructura que tiene vocación de perdurabilidad, pero que en estos momentos tiene comprometida su viabilidad por temas de presupuesto. Sin embargo, hasta donde hemos llegado ha sido muy importante, porque ha permitido establecer que, entre el grupo de las personas que no tienen diagnosticada su enfermedad a través del sistema sanitario con los recursos normales, se puede ir más allá: hacer un genoma completo, aplicar otras tecnologías que están ahora mismo en desarrollo —como estudios funcionales para intentar dilucidar variantes de significado incierto— o buscar genes nuevos, regiones nuevas del genoma, o cambios genéticos más complejos, estructurales, etcétera, todo ello gracias al conocimiento de muchos profesionales y a la tecnología más reciente.

—¿Y cómo se puede acceder al programa IMPaC?

—Querría comentar primero que IMPaC es una punta de lanza entre el sistema de investigación y el sistema sanitario, que lo que pretende es visibilizar que se pueden utilizar los recursos de otra manera y ayudar incluso más allá.

Pero dentro del ámbito de estas enfermedades, muchos grupos estamos investigando con otros recursos para completar e identificar esos genes, con fondos de todo tipo. Es decir, para el colectivo de pacientes con distrofias hereditarias de retina hay más opciones, no solo IMPaC, y creo que muchos las conocéis.

En cuanto a cómo acceder al programa, el número de pacientes que pueden participar es limitado. En la primera edición fueron 2.000 para toda España y para todas las patologías. Es un número determinado por los recursos disponibles. Calculamos que en esta segunda

edición, que será más breve y con menor presupuesto, serán unos 800, pero repito: para todo el territorio nacional y para más de 6.000 enfermedades raras.

Por tanto, los criterios de acceso son claros. Primero, deben ser personas que realmente hayan agotado el sistema sanitario, que tengan un exoma completo hecho y en el que no se haya podido determinar la alteración genética. Segundo, deben entrar dentro del reparto proporcional de casos asignados a cada comunidad autónoma, que se distribuyen según la población. Y tercero, hay un análisis por parte de grupos de expertos para valorar en qué casos será más probable encontrar un diagnóstico accediendo a IMPaC.

No es solamente una cuestión de necesidad, sino también de oportunidad: puede haber patologías muy necesitadas de diagnóstico, pero que con los recursos disponibles del programa sea difícil resolver en este momento. Por eso intentamos ser equitativos y justos, distribuyendo los recursos de la manera más óptima posible.

¿Cómo hacerlo, entonces? Acudiendo al sistema sanitario de la comunidad autónoma donde se reside, preguntando si ese hospital o centro está dentro del circuito de IMPaC. Habitualmente no son los especialistas de cada área quienes canalizan directamente el acceso, sino los servicios de genética, que suelen coordinarlo. También pueden ponerse en contacto con el coordinador de cada comunidad autónoma para comunicar que hay un caso disponible que reúne los requisitos para ser estudiado dentro del programa.

—Pues, tal como tú comentas, ahora mismo entrar en el programa IMPaC es casi un privilegio, dado el número de casos que se van a estudiar. Como colectivo de pacientes, lo que tenemos que hacer es reivindicar que se dote de más recursos al proyecto y que se amplíe y asegure su continuidad, porque eso dará esperanza a muchas personas y familias que conviven con estas y con otras enfermedades raras.

—Te agradezco —perdona que te interrumpa— que digas eso, porque realmente os necesitamos. El objetivo del programa IMPaC es resolver necesidades no cubiertas de los pacientes; sois nuestro motor, nuestro empuje. Pero también podéis ayudarnos a identificar recursos y poner en valor lo que estamos haciendo, así que muchas gracias.

Déjame añadir que ya en la primera edición hemos incluido pacientes con distrofias hereditarias de retina. Nuestro propio grupo ha incluido casos, y de hecho hemos encontrado genes y alteraciones nuevas gracias a este programa.

Por ejemplo, quizá hayáis oído hablar de los ARN no codificantes o RNAs-U, que son responsables de un 2 % de los casos de discapacidad intelectual, pero también de pacientes con distrofias hereditarias de retina dominantes. Nosotros hemos identificado algunas familias gracias al programa IMPaC.

Y lo más importante es que, al haberlas identificado, hemos podido extender este diagnóstico a toda nuestra cohorte de pacientes con nuestros propios recursos. Es decir, tiene un efecto multiplicador: encontramos algo nuevo y luego lo replicamos y reproducimos en nuestro propio colectivo.

Así que ya hemos dado pasos importantes en el colectivo de pacientes con distrofias hereditarias de retina. Me consta además que no solo nuestro grupo, sino otros como el del

doctor José María Millán, también han podido identificar causas nuevas de distrofias de retina gracias al programa. Luego hemos podido ver si estaban presentes en el resto de pacientes. Ya hemos cumplido ese primer hito, y esperamos poder seguir cumpliéndolo en el futuro.

—Magníficas noticias, y hay que seguir empujando, apoyando y yendo todos a una.

Me gustaría hablar ahora del tiempo, de los plazos. Los pacientes con distrofias de retina o enfermedades de la retina —y en general cualquier paciente— siempre escuchamos esos plazos: “parece que dentro de un tiempo llegarán los tratamientos”. Hace unos años ya se aprobó y financió en este país un tratamiento para una enfermedad y una mutación concreta, pero seguimos a la espera. Hay muchos ensayos clínicos, luego hablaremos de ello.

Los pacientes se preguntan: ¿estamos más cerca de lograr nuevos tratamientos? Y también: ¿cómo pueden los pacientes de aquí, de España, participar en ensayos clínicos? Si te parece, hablamos primero del tiempo y luego de la posibilidad de participar.

—El tiempo es un factor muy importante, y lo vivimos y medimos de manera distinta dependiendo de qué lado de la mesa estemos. Cuando tienes un problema acuciante, el tiempo es vital. Si tienes una enfermedad letal, el tiempo lo es todo: puede llegar un tratamiento, pero quizá no a tiempo para ti.

Somos muy conscientes de esa diferencia en la percepción del tiempo entre vosotros, los pacientes, y nosotros, los científicos y clínicos. Pero quiero decir que vamos avanzando. Tal vez vosotros lo percibáis a una velocidad más lenta, pero yo soy muy consciente de que vamos dando pasos en la dirección correcta. Y, además, en este grupo de enfermedades, la velocidad es más rápida que en muchas otras patologías. Esa es la realidad.

Déjame poner un ejemplo. En este mismo Aula Magna, antes de que le dieran el Premio Nobel, estuvo Katalin Karikó, a quien la Fundación Jiménez Díaz premió. Katalin Karikó fue la investigadora gracias a cuya investigación se consiguió la vacuna de la COVID-19 en un tiempo récord.

Mucha gente cree que esa vacuna se obtuvo durante la pandemia solo porque las multinacionales pusieron muchísimo dinero, y es cierto que lo hicieron. Pero si no hubiera habido 20 o 30 años de investigación silenciosa y sacrificada de personas como la profesora Karikó, no habríamos tenido ni la más mínima opción de tener una vacuna disponible en ese momento.

A veces hay un camino silencioso en la búsqueda de tratamientos: desarrollo de modelos preclínicos, modelos animales, análisis de muchísimas moléculas, muchas de las cuales se quedan en el camino. Algunas funcionan en células o en animales y luego no en humanos, o funcionan en las primeras fases y después no. Pero sin esa investigación previa es imposible alcanzar el éxito.

—Respecto a los plazos, te voy a comentar. Ahora mismo hay muchas líneas de investigación abiertas, porque seguramente todas —o gran parte de ellas— serán necesarias para cubrir las diferentes necesidades y fases de la enfermedad.

Pero hay algunos elementos que necesitamos desarrollar bien. Por ejemplo, todo lo que tiene que ver con la edición genética, que ya está en marcha, pero que todavía tiene algunas peculiaridades que debemos pulir para que sea segura y eficaz en los pacientes.

Necesitamos trabajar mucho también con los vectores que van a llevar los genes, tanto para la terapia génica como para las terapias basadas en ARN u oligonucleótidos antisentido, hacia la retina. Esos vectores tienen que ser eficaces, seguros, duraderos y, además, asequibles.

Todo esto se está investigando ahora mismo, aunque quizá no lo conozcáis en detalle porque se trata de una investigación más básica. Muchas veces, por prudencia, no se presentan estos avances ante la opinión pública, sino que se publican en revistas científicas especializadas. Pero puedo asegurar que está ocurriendo, y está ocurriendo en muchas partes del mundo y a muchos niveles.

Todo esto me hace concebir esperanza: estamos empujando en la dirección correcta. Las terapias llegarán, quizá lentamente, pero llegarán de una forma mucho más masiva.

—Supongo que el hecho de que los pacientes estén registrados, identificados con su informe clínico y genético, puede ayudar también a lo que te preguntaba: participar en ensayos clínicos, ser candidatos y colaborar con la ciencia. A veces pensamos que participar en un ensayo clínico es solo una oportunidad para uno mismo, pero también es una forma de ayudar a todos. Un ensayo no deja de ser una investigación, no un tratamiento todavía. Puede ir muy bien o no tanto, pero siempre genera conocimiento. Y muchos pacientes se preguntan: “Me gustaría poder participar, ser candidato para un ensayo clínico dirigido a mi mutación genética”.

—Sí, me alegra mucho que me hagas esa pregunta, porque permite explicar cómo es en la realidad. Tener un estudio genético es muy importante, porque la mayoría de los ensayos que están ahora en curso están dirigidos contra una diana molecular: mutaciones específicas o, en su defecto, genes concretos. Por tanto, es esencial tener identificado el gen responsable, no solo por motivos diagnósticos, sino también por posibles terapias.

Habitualmente, lo que ocurre es que las compañías farmacéuticas, cuando tienen un ensayo comercial, se dirigen a los hospitales o grupos donde saben que hay un alto número de pacientes registrados y estudiados. Desde esos centros —hablo de nuestra propia experiencia— lo primero que hacemos es revisar nuestros registros.

Cuando nos preguntan, por ejemplo: “¿Tenéis pacientes con mutaciones en el gen ABCA4?”, nosotros comprobamos si los tenemos. En nuestro caso, tenemos muchos pacientes con mutaciones en ese gen que podrían ser potenciales candidatos.

Luego, las compañías preguntan si esos pacientes están en un estadio de la enfermedad adecuado para entrar en el ensayo, es decir, si cumplen los criterios de inclusión. Deben cumplir criterios clínicos y oftalmológicos muy precisos: que no tengan enfermedades intercurrentes graves, que su visión sea suficiente para poder detectar cambios, etc.

Por eso es igual de importante tener los datos genéticos como mantener revisiones periódicas con los oftalmólogos. Eso acelera el proceso de reclutamiento y facilita que esos pacientes puedan acceder al ensayo.

También quiero subrayar algo muy importante: el registro y las revisiones periódicas son fundamentales para cualquier tipo de tratamiento, pero especialmente para los ensayos clínicos. Como en el programa IMPaC, estamos hablando de investigación: el número de personas seleccionadas será siempre muy limitado.

Nosotros, por ejemplo, tenemos varios centenares de pacientes con mutaciones en ABCA4, pero en los ensayos clínicos solo pueden entrar 10 o 15 personas, no más, porque están diseñados así.

Esto hay que entenderlo, como tú decías, como una oportunidad de participar en la investigación, no como un tratamiento. De hecho, a veces, cuando hablo con padres —no solo de España, también de otros países—, les digo: “No tengáis tanta prisa porque vuestro hijo entre en un ensayo en fase 1”. En esa fase se busca no solo eficacia, sino también seguridad. A veces es más conveniente esperar a la fase 3 o incluso a que el tratamiento esté autorizado.

En resumen: se trata de investigación. Son pocos los pacientes que pueden participar y aún no tenemos certezas plenas, pero el colectivo puede prepararse entrando en registros, obteniendo un diagnóstico genético y manteniendo revisiones oftalmológicas periódicas.

Eso los mantendrá listos para cuando lleguen las oportunidades.

—Magnífico, muy bien explicado. Investigación y ensayos clínicos no dejan de ser investigación. Y, evidentemente, en un mundo global, ahora todo está interconectado: todos los grupos están atentos a las investigaciones de otros en todo el mundo. Supongo que trabajar de forma colaborativa e internacional es el camino para acelerar esas investigaciones y llegar a los tratamientos que todos esperamos.

—Hoy en día, hacer investigación biomédica de calidad a este nivel es imposible si no se hace colaborando. Imposible. Y más aún cuando se trabaja en el entorno de las enfermedades raras.

No nos queda más remedio —y además es muy enriquecedor— que trabajar en grupos multidisciplinares con abordajes diversos y conocimientos distintos. Ahora mismo contamos con ingenieros e informáticos en nuestros equipos, porque son necesarios.

En cuanto a la conexión internacional, nuestros equipos están integrados en redes de distintos tipos: las Redes Europeas de Enfermedades Raras (ERN), y también el consorcio internacional RD-CURE (Retinal Dystrophy Consortium), que incluye grupos europeos, americanos y de Oriente Medio.

En ese consorcio, al que pertenezco, se están desarrollando actividades muy interesantes. Una de las más recientes ha dado lugar a un artículo publicado ayer mismo en American Journal of Ophthalmology, donde se analizan los genes responsables de las distrofias hereditarias de retina.

Aunque en España hemos hecho un esfuerzo por unificar los genes que deben estudiarse

—los que están incluidos en la cartera de servicios—, sigue siendo llamativo que en otros países, incluso dentro de Europa, cada centro utilice paneles diferentes: el panel de Lille, el de París, el de Montpellier… Cada uno con un conjunto distinto de genes.

En cambio, nosotros en España ya hemos hecho el esfuerzo de unificar. Y en ese artículo internacional se pone sobre la mesa el número total de genes responsables de las distrofias de retina: más de 300 genes identificados.

Además, hay otros que llamamos genes candidatos, que se han encontrado en una familia o en un paciente y están pendientes de confirmación. Por ejemplo, en España hemos detectado algo más de 200 genes, porque no todos aparecen en todas las regiones del mundo.

Esto se debe a que de esos 200 genes y de las aproximadamente 2.000 mutaciones distintas que tenemos registradas en España, las tres cuartas partes corresponden a una sola familia o a un solo paciente. Es una complejidad enorme, y conocer la arquitectura genética de cada país es fundamental.

España es un país muy diverso desde el punto de vista genético: con una base antigua muy rica y un sustrato reciente aún más variado. Por eso, cuando estudiamos un paciente, tenemos que tener en cuenta su procedencia: si es chino, europeo oriental, magrebí, subsahariano o latino, porque puede que el panel que usamos sea válido para población autóctona, pero no para ese caso concreto.

—Muy interesante.

—Sí, lo es. La colaboración internacional es fundamental porque nos permite ver lo que nosotros solos no podríamos detectar. Además, compartir experiencias nos ayuda a confirmar genes nuevos. Por ejemplo, cuando se publica un gen nuevo, a veces en el artículo aparecen familias de distintos países: una checa, una española de Valencia, otra del País Vasco, otra andaluza… Eso confirma que el gen realmente está implicado.

De esta forma estamos contribuyendo, entre todos, a conocer mejor las enfermedades, sobre todo las más raras dentro del grupo de las distrofias de retina.

—Llegamos a un momento clave. Seguramente, cuando la gente vea que hablamos con Carmen Ayuso, lo primero que se va a preguntar es: “Queremos saber qué ensayos clínicos hay disponibles, cuáles están más cerca de poder llegar”.

Recientemente se ha publicado que hay más de 200 ensayos clínicos en fase 1, 2 o 3 en distrofias de retina. Algunos más incipientes, comprobando eficacia y seguridad, y otros mucho más cerca de llegar. Incluso hay ensayos dirigidos no a un gen concreto, sino a todos en general. Según tu conocimiento y experiencia, ¿por dónde vamos?

Hemos oído hablar del ensayo clínico ligado al cromosoma X —el gen RPGR—, de la miosina 7A, del USH2A, del CEP290… Muchos genes, muchos ensayos, muchos caminos.

¿Cómo está la situación?

—Estos días, cuando me preparaba un poco para esta charla, seleccioné tres ejemplos que acabas de mencionar. Luego hablaré de lo que se llaman ensayos clínicos o terapias agnósticas, es decir, no dirigidas a un gen concreto.

Pero primero, algunos ejemplos. Por ejemplo, hay un resultado publicado recientemente, de antes del verano, sobre fosfodiesterasa 6B, que muestra que los estudios preliminares no demostraron apenas eficacia. Fue un bajón importante en cuanto a las expectativas.

El ensayo del RPGR —el que mencionas ligado al cromosoma X—, los grupos ingleses ya comentaron a principios de este mes que no habían alcanzado los hitos esperados en cuanto a mejora de visión. Sin embargo, también mencionaron que habían observado otras mejoras que no se habían considerado como resultados valorables en el diseño inicial.

Esto es importante, porque los criterios del ensayo no pueden modificarse después, pero sí se puede aprender de esos resultados y rediseñar los criterios de inclusión para el futuro.

De hecho, están preparando ahora una publicación sobre ello. Nos escribieron hace unas semanas para comentarlo, y lo que se está haciendo con varios ensayos es precisamente eso: aprender de los “fracasos”, analizar qué pacientes mejoraron y por qué, y qué pacientes no lo hicieron, para ajustar la terapia.

Por ejemplo, en el caso de RPGR, puede que se modifique el diseño para intentar rescatar a los casos que sí mejoraron y entender por qué. Así se podría demostrar finalmente si la terapia génica tiene resultados consistentes. El colectivo de pacientes con RPGR es numeroso, y si se logra afinar la estrategia, muchos podrían beneficiarse.

Así que, aunque los resultados parezcan malos, en realidad no lo son tanto, porque ayudan a mejorar los ensayos futuros.

En cuanto al ensayo de miosina 7A, los resultados preliminares, con seguimiento de un año en algunos pacientes, parecen prometedores. Pero hay que ser prudentes, porque son datos iniciales.

Lo que está ocurriendo es que las grandes multinacionales —que son las que tienen los recursos para desarrollar fármacos y costear ensayos clínicos tan caros— se están enfocando en los genes más frecuentes: RPGR, CEP290, USH2A, ABCA4, etc. Son genes en los que hay muchos pacientes, y eso hace más viable el desarrollo comercial.

Por ejemplo, el gen USH2A es muy grande, y eso presenta una dificultad añadida: requiere dividirlo en dos vectores, como se está haciendo en el ensayo de miosina 7A. Por eso, los buenos resultados de ese ensayo son también una buena noticia para otros genes grandes: si se demuestra que ese tipo de vectores dobles funciona, abrirá la puerta a muchas otras terapias.

—Exactamente. Es un mensaje muy importante. Siempre decimos que cuando un tratamiento tiene éxito en otra patología, aunque parezca lejana, es una buena noticia para todos.

—Sí, totalmente. Por ejemplo, hoy sabemos que inyectar un fármaco dentro del ojo es seguro, porque hay millones de pacientes en todo el mundo que reciben inyecciones intravítreas periódicamente. Sabemos cómo hacerlo, y sabemos que es seguro.

Por tanto, los beneficios de los primeros ensayos, aunque sean para otras enfermedades, pueden aplicarse —al menos en parte— al resto de los pacientes con distrofias hereditarias de retina.

También mencionaba antes que hay que seguir trabajando con los vectores: es fundamental encontrar los que sean capaces de llevar genes grandes de manera eficaz, segura y duradera.

Y luego está la edición genética, que es muy esperanzadora y puede convertirse en una herramienta universal para muchas mutaciones. En particular, la edición de bases —que no actúa sobre el gen completo, sino sobre las letras específicas del ADN— podría ser más segura y más eficaz que la edición génica clásica. Pero aún está en fases muy iniciales.

—Y respecto a las terapias agnósticas, que no están dirigidas a un gen concreto, como la optogenética, que todos estamos siguiendo con mucho interés, ¿cómo ves ese campo?

—Bueno, la optogenética es un descubrimiento extraordinario, y en el ámbito de las distrofias hereditarias de retina es crucial. Probablemente lo será también para otras enfermedades neurológicas.

Me consta que hay avances muy importantes en ese terreno, y que incluso investigaciones en neurología podrían acabar beneficiando a los pacientes con distrofias de retina, porque la ciencia tiene vasos comunicantes: todo está conectado.

En este caso, la idea de la optogenética es capacitar a las células de la retina que no son fotorreceptoras para que sean sensibles a la luz. Las células bipolares y ganglionares de la retina son sensibles a los impulsos eléctricos que les mandan los fotorreceptores, pero no a la luz.

Lo que se busca es, utilizando terapia génica, introducir un gen de opsina —una proteína sensible a la luz— en esas células que normalmente no la expresan. Así se les dota de la capacidad de captar la luz directamente.

—Y eso permitiría “saltarse” los fotorreceptores dañados, ¿verdad?

—Exactamente. En los pacientes con distrofias de retina, la capa de fotorreceptores suele estar muy deteriorada, incluso en fases no tan avanzadas, por lo que no es posible rescatar esas células. Pero sí se pueden aprovechar las siguientes en la cadena de sinapsis: las bipolares o las ganglionares, y engañar, por decirlo de alguna forma, al cerebro para que esas células asuman la función de captar la luz.

Yo recuerdo haber asistido, hace muchos años, a las primeras presentaciones sobre optogenética. En aquel momento parecía ciencia ficción. Hoy ya no lo parece: sabemos que es posible.

Ahora lo importante es que sea realmente eficaz. Eso probablemente requerirá modificar algunos de los experimentos iniciales, seleccionar cuidadosamente los casos, y enseñar a los pacientes a ver de otra manera —igual que ocurrió con los primeros dispositivos electrónicos visuales—.

También habrá que elegir muy bien qué tipo de célula y qué tipo de opsina se utiliza. Es decir, queda camino por recorrer, pero lo más importante es que ya existe una vía para saltarse el gen y el fotorreceptor dañado. Y eso, créeme, es un paso gigantesco.

—Nos vamos acercando al final de la entrevista, Carmen. Quisiera abordar un par de temas más. Hemos hablado de terapia génica, de optogenética… Pero ¿qué hay de otras terapias, como las celulares, los implantes o los microchips? ¿Piensas que pueden estar también cerca de ofrecer buenos resultados?

—La cercanía en esos ámbitos es más difícil de precisar, porque son terrenos un poco más alejados de mi experiencia directa. Pero sí quiero destacar algo muy importante: la investigación básica y preclínica.

Los pacientes tienen que ayudar —y me consta que lo hacen—, porque nos ayudan a través de Fundaluce y otras vías a impulsar esa investigación preclínica en Europa. Es fundamental seguir apoyando los modelos celulares y animales, porque permiten identificar las vías y moléculas sobre las que actuar.

Nosotros ya sabemos cuál es el camino para actuar a través de los genes, pero aún nos falta perfeccionar la edición de bases, la edición génica y los vectores. Todo eso pertenece también a la investigación preclínica.

Y además necesitamos identificar moléculas que puedan servir como factores de crecimiento, factores neurotróficos o elementos que favorezcan la limpieza de los desechos celulares que se acumulan en la retina —lo que se llama autofagia—, un proceso que también puede contribuir al daño en algunas formas de distrofia de retina.

Necesitamos conocer todas esas moléculas, esas rutas y los posibles agentes terapéuticos que actúen contra los mecanismos patogénicos. Y eso solo puede lograrse con investigación básica. La investigación preclínica es imprescindible, porque si no, no encontraremos soluciones.

En cuanto a los dispositivos —como los implantes o los microchips— y la terapia celular, que también mencionabas, puedo decirte que nuestro instituto está muy implicado en terapias avanzadas. No puedo contar detalles todavía, pero en un tiempo no muy lejano espero poder hacerlo.

Las terapias avanzadas combinan terapia génica y terapia celular. Por ejemplo, las conocidas terapias CAR-T para el cáncer combinan una transformación genética de los linfocitos del propio paciente con el reimplante de esas células modificadas para atacar las células tumorales.

De igual modo, la combinación de terapia génica y celular parece uno de los caminos más prometedores para corregir ciertas enfermedades, no solo el cáncer, sino también las raras.

Por ejemplo, nuestro instituto ha desarrollado una patente y los primeros ensayos clínicos en una enfermedad rara, la anemia de Fanconi, liderados por el profesor Juan Bueren, que pertenece a nuestro instituto. Ha sido posible gracias precisamente a esa combinación de terapia génica y terapia celular.

Cada vez pensamos más que la clave está en la multidisciplinariedad: sincronizar y combinar diferentes aproximaciones para ser más eficaces a la hora de combatir estas enfermedades.

—La investigación en cáncer, en enfermedades raras… todo está interrelacionado. Todo ayuda y todo nos acerca un poco más a lo que todos queremos. Desde FARPE y la Fundación de Lucha contra la Ceguera tratamos cada año de colaborar, de apoyar a los investigadores en España y de impulsar esa investigación preclínica, que quizá queda alejada de los grandes titulares, pero que es la que permite que en el futuro haya tratamientos.

Me gustaría, para concluir, que te dirigieras a las personas, a las familias que conviven con una distrofia de retina y que ahora mismo te están escuchando o viendo, pensando: “¿Cuándo me tocará a mí? ¿Cuándo llegará mi tratamiento?”. ¿Qué les dirías, Carmen?

—Me resulta difícil, porque me emociona pensar que me estoy dirigiendo directamente a ellos. Casi todos vosotros —no todos, porque sois muchos— sabéis que os identifico de muchas formas: por nombre y apellidos, por el número de familia o incluso por el gen afectado, porque me acuerdo.

A otros no os conozco todavía, porque estáis en otras comunidades o sois más jóvenes y no hemos coincidido. Pero muchos sí sabéis a quiénes me refiero.

Hemos hecho juntos un camino largo, a veces tortuoso y difícil, con más sombras que luces. Y lo que digo no es simbólico: es literal para vosotros. Pero realmente estamos viendo que avanzamos, que damos pasos en la dirección correcta, que no estamos donde estábamos hace unos años.

Estamos mucho más cerca de obtener resultados. Ya se están haciendo ensayos clínicos en España para estas enfermedades. Hemos tenido buenos resultados para un grupo pequeño de pacientes —minúsculo, pero significativo—, algunos con distrofias hereditarias de retina que ya hemos identificado y que estaban preparados para la llegada del tratamiento.

Creo que España, en estos momentos, está en la cresta de la ola —permitidme la expresión— de lo que va a ser la llegada de diagnósticos y tratamientos para el colectivo de distrofias hereditarias de retina.

Conocemos bien nuestra estructura genética, tenemos un sistema sanitario eficaz y participamos activamente en los avances que se están produciendo a nivel internacional. Todo eso nos permite ser optimistas.

Pero, sobre todo, lo más importante es que todo esto lo hemos conseguido gracias a la implicación de los pacientes. No solo por estar ahí, sino por estar cerca, bien informados,

con un conocimiento asombroso de vuestra enfermedad, ayudándonos a identificar necesidades y participando activamente en la investigación.

Eso ha sido crucial. Sin vosotros, no habríamos conseguido lo que tenemos hoy. Como pacientes y como ciudadanos, habéis estado en primera línea. Yo diría incluso más: no solo en el centro, sino los primeros. Ese es el secreto.

Así que espero que sigáis ahí, y que podáis tener la oportunidad de tocar con vuestras propias manos el beneficio de haber estado participando a nuestro lado durante todos estos años.

—Muchas gracias por tus palabras, Carmen. Con este mensaje tan esperanzador de la doctora Carmen Ayuso concluimos esta entrevista. Tenemos que ser optimistas.

Te damos las gracias por habernos acogido aquí, en la Fundación Jiménez Díaz, en este entorno tan especial con dos aniversarios: el 90 aniversario del germen del Instituto de Investigación y el 70 aniversario del edificio en el que estamos.

Ha sido un marco inmejorable, con una compañía excepcional y una entrevista de la que hemos aprendido muchísimo. Muchísimas gracias por todo, y seguro que nos encontraremos en futuros episodios para seguir hablando de distrofias de retina.

—Muchas gracias. Ha estado muy bien.

—Bien, pues hasta aquí llega este episodio de Canal Retina. Ya sabéis, si os ha gustado, os pedimos que nos deis un “me gusta”, que compartáis el contenido en vuestras redes sociales, en vuestros colectivos, entre vuestros asociados.